精准基因组医学重点实验室

  一、实验室成立情况 

  为适应人类基因组特别是重大疾病基因组研究发展需求,中科院北京基因组研究所于2010年酝酿形成重大疾病基因组和个体化医疗所级重点实验室。实验室从基因组变异,特别是肿瘤基因组的突变谱系研究入手,结合高通量基因组序列和数据分析,推动开展从基因组到表观组学的系统研究,为实现个体化医疗奠定基础。 

  随着基因组技术发展和临床研究要求,特别是高通量测序的广泛使用,个体化医疗(医学)的概念已经演化为基于多组学数据和多层次知识网络的精准医学。实验室进一步开展基于大数据分析的人群研究,并将基因组变异与表观遗传修饰的研究方向相结合,发展为瞄准精准医学的研究团队。中国科学院精准基因组医学重点实验室通过院评审,于2014821日获准正式部署成立。 

  二、定位 

  针对我院人口健康和普惠健康体系建设的重大科研方向,立足肿瘤基因组和重大疾病的基因组学研究,以肿瘤细胞突变的群体基因组学创新研究思路为主要切入点,发挥在表观基因组学方面的研究优势,创新基因组分析技术和高通量基因组数据计算方法,在肿瘤等重大疾病基因组相关的重大科学问题研究中不断取得创新突破。 

  三、研究方向 

  1. 肿瘤异质性特征及诊治新方法 

  在前期用群体遗传和进化理论进行肿瘤突变分析获得癌症突变谱系特征和方法学的多种突破的基础上,探讨肿瘤的体细胞突变规律和对于肿瘤基因表达的影响,发掘新的肿瘤检测与干预措施。学术带头人王前飞。 

  2. 复杂性状和疾病的基因组与表观基因组解析 

  在前期DNA甲基化、RNA甲基化、非编码RNA及组蛋白修饰的表观基因组、表观转录组和表观蛋白组的系统研究基础上,开展纵深的疾病表观组学研究,发现疾病的表观组学标记物,研发相应表观组学技术和疾病的体液无创检测。学术带头人杨运桂。 

  3. 大数据挖掘和精准医学范式建立 

  依托院所软硬件优势,针对前瞻性队列和临床样本的基因组和表型数据进行大规模解析和多层次数据整合,建立基因组健康档案和开展多方面健康相关预警研究,形成整合已有知识和研究成果的精准医学知识库,通过院地合作建立精准医学基地和推广研究范式。学术带头人曾长青、陈华。 

  四、机构组成 

  实验室实行研究所领导、学术委员会指导下的主任责任制: 

  实验室主任:曾长青研究员 

  实验室副主任:杨运桂研究员  王前飞研究员 

  学术委员会: 

  主任:沈岩院士,中国医学科学院基础医学研究所 

  副主任:曾益新院士,中国医学科学院北京协和医学院 

  委员(按姓氏拼音排序): 

  陈润生院士,中国科学院生物物理研究所 

    杰教授,首都医科大学附属安贞医院 

  顾东风院士,中国医学科学院阜外心血管病医院 

  季加孚教授,北京大学临床肿瘤学院 

    林院士,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 

  林东昕院士,中国医学科学院肿瘤医院 

  彭小忠教授,中国医学科学院基础医学研究所 

  时玉舫研究员,中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所 

  王前飞研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  王小宁教授,中国人民解放军总医院 

  王晓民教授首都医科大学 

  王拥军教授,首都医科大学附属天坛医院 

    虹教授,北京大学 

  吴仲义研究员,中国科学院北京基因组研究所 

  徐国良院士,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 

  徐涛院士,中国科学院生物物理研究所 

  杨运桂研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  曾长青研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  张学敏院士,军事医学科学院毒物药物研究所 

    琪院士,中国科学院动物研究所 

    冰研究员,中国科学院生物物理研究所 

  注:根据精准医学进展和实验室研究方向,院重分别于20172019增补了顾东风、王晓民和王拥军,及彭小忠和朱冰共5位学术委员。 

  五、年度主要科研进展  

  1. 肿瘤异质性特征及诊治新方法 

  在泌尿系统肿瘤研究中,利用低覆盖度全基因组测序,发现在尿液上清细胞游离DNA(cfDNA)中仍可预测AA Sig亚型。而AA Sig是一类低危风险肿瘤类型,提示采取保肾治疗。由此有望通过在尿液中进行突变特征检测实现早期诊断和监测,避免患者的过度治疗和生存质量大幅下降(Theranostics, 2020)。 

  在消化道肿瘤研究中,成功构建了基于探针捕获及深度测序,富集乙肝病毒整合宿主基因组的肝癌DNA嵌合片段的方法(Hepatol Int, 2020),进而在肝癌患者cfDNA中进行富集和低覆盖度甲基化测序,发现乙肝病毒整合位点区域的特异性低甲基化,可用于肝癌早诊的非创伤检测(BMC Medicine, 2020)。此外,通过比较结直肠的腺瘤和癌症样本的DNA甲基化图谱,在腺瘤样本中发现一个基因的promoter可以作为潜在的结直肠癌的DNA甲基化标志物,并优于目前cfDNA商品标记物SEPT9,可望为为结直肠癌早诊新靶点(Clin Epigenetics, 2020)。 

  在早发型套细胞淋巴瘤中,发现DNA修复缺陷的胚系突变与早发肿瘤密切相关,并发现特异B细胞功能的胚系突变与DNA修复缺陷的胚系突变的同时作用对于早发型淋巴瘤的影响。由此提出DNA修复缺陷与特异组织其他胚系突变的double-hit形成早发肿瘤假说,为肿瘤诊治提供新思路(Oncogenes, 2020)。 

  2. 复杂性状和疾病的基因组与表观基因组解析 

  发现在小鼠胚胎干细胞敲除m6A的修饰蛋白METTL3或核内的结合蛋白YTHDC1能显著增强染色体的开放性和下游基因的转录活性,为研究生物体复杂的表观调控网络提供了新的思路与研究视角(Science, 2020)。完成了水稻的mRNA m5C甲基化图谱,发现mRNA m5C甲基转移酶——OsNSUN2通过调节水稻mRNAm5C修饰,以维持水稻在较高温度下的正常生长(Dev Cell, 2020)。解析了水稻分檗性状适应性进化的机制(Nat Commun, 2020)。 

  发现RNA结构影响结合蛋白Elavl1aRNA结合能力,从而调控母源mRNA稳定及降解,调节斑马鱼母源-合子转换及早期胚胎发育进程,进一步证明了RNA的转录后调控在胚胎发育过程中的重要作用(Genome Biol, 2020)。 

  以啮齿类动物大鼠为研究对象,在多器官、多组织层面上系统地解析了机体衰老的细胞和分子变化规律,揭示了慢性炎症是哺乳动物机体和器官衰老的共性特征,为衰老预警提供了新型生物学标志物Cell, 2020。以食蟹猴为研究对象,首次绘制了灵长类动脉血管衰老的单细胞基因表达图谱,揭示了长寿基因FOXO3A的表达下调是血管衰老的驱动力Nat Commun, 2020)。 

  构建了决策过程可解释的深度学习网络模型-单细胞胶囊网络,能更稳定更高效地分辨出属于新细胞类型的细胞(Nature Machine Intelligence, 2020提出了基于诱导多能干细胞技术实现细胞克隆扩增的单细胞基因组变异解析的新策略,该策略可用于解析体细胞的基因组变异和谱系演化关系(Comput Struct Biotec, 2020)。 

  3. 数据挖掘和精准医学范式建立 

  建立了Aging Atlas数据库。该数据库从常规转录组、单细胞转录组、表观基因组、蛋白质组及药物基因组等不同层面整合了衰老相关数据集,实现了不同条件下基因表达调控随衰老变化趋势的汇聚融合(Nucleic Acids Res2020)。 

  使用新开发的合并高关联表型的预测方法,基于全基因组分型数据以及眼睛颜色、头发颜色和皮肤颜色三类色素沉着表型数据,将表型之间的相关性纳入预测模型的构建,显著提高了基于DNA预测外貌表型的准确性(Forensic Sci Int-Gen, 2020)。 

  4. 新型冠状病毒相关研发 

  发现新冠病毒感染强烈干扰肺细胞的转录组稳态,引起细胞因子风暴,增加了活化的树突状细胞和中性粒细胞的比例,这些宿主反应进一步加深我们对疾病发病机制的了解,并指向抗病毒策略(Cell Host & Microbe, 2020)。从病毒基因组进化分析和流行病模型构建及疫情趋势预测两个方面进行研究。在病毒基因组方面,研究了取样偏差和群集性感染对病毒自然选择分析的影响(Genomics Proteomics & Bioinformatics, 2020,并构建了VirusMuT方法估计病毒共祖时间和突变率;在流行病模型方面,构建了SUQC模型用于分析新冠肺炎的传播动态(Quantitative Biology, 2020,对了解新冠肺炎的进化机制、分析新冠肺炎传播动态并针对性提供防控建议具有重要意义通过对20206月北京疫情相关病例、环境与食品等样品的核酸测序和病毒基因组序列分析,结合全面的流行病学调查和大数据分析,揭示了该疫情可能源于冷链食品污染,提出冷链运输可能是新冠病毒传播的新途径(Natl Sci Rev, 2020 

  联合华为公司等多家研究团队开展新冠药物虚拟药筛的研究,针对新型冠状病毒所有蛋白,构建了一个交互式在线平台(https://shennongproject.com:11443/#/home),可视化展示了约18万个虚拟筛选结果,可作为新药发现的评估工具。 

  六、年度获奖及荣誉 

  杨运桂,当选欧洲科学院院士 

  杨运桂,获中国科学院大学领雁银奖 

  曾长青,在国际学院开设的“科研伦理、生命伦理和学术研究的‘生存之道’” 获中国科学院大学2020年校级“研究生优秀课程” 

  任捷(首席教授)、张维绮、蒋岚、杨莹,在中丹学院开设的“分子遗传学和表观遗传学”获中国科学院大学2020年校级“研究生优秀课程”韩大力,入选国家百千万人才工程 

  杨莹,入选北京市科技新星 

  张莉、牛凯峰,入选中科院青促会会员 

  刘琪、沈子杰、张婷,获得国家奖学金 

  陈传远、时博阳,获得中国科学院院长优秀奖 

  钟嘉鑫,获得朱李月华奖学金 

  时博阳,入选北京市和中国科学院大学优秀毕业生 

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